Una scoperta per la sindrome di Angelman

GIOVANNI ROSSI

NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 16 ottobre 2021.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

La sindrome per la prima volta descritta nel 1965 da Harry Angelman in tre bambini portatori di disabilità neuropsichica ma dall’umore sempre allegro è oggetto di intensi studi dagli anni Ottanta, quando Dooley e colleghi (1981) e Williams e colleghi (1982) riportarono le prime casistiche di questo raro disturbo genetico neuroevolutivo definendolo puppet-like o happy puppet syndrome of Angelman, riprendendo la caratterizzazione che aveva dato lo stesso scopritore.

Angelman, infatti, aveva accostato l’aspetto di questi bambini a quello del Fanciullo con disegno (in inglese noto come Boy with a puppet), un dipinto del pittore veneto del Cinquecento Giovan Francesco Caroto, che ritrae un ragazzo sorridente con in mano un approssimativo disegno infantile di una persona, che deve essere stata scambiata per una marionetta, puppet, appunto. La fisionomia del bambino del quadro ricorda in modo molto evidente i tratti morfologici del viso dei bambini affetti da questa rara patologia genetica neuroevolutiva, e Angelman associava anche il loro stile posturale a quello di una marionetta. L’elemento che più colpisce in questi bambini con ritardo mentale e vari problemi logopedici e psicomotori è un tono dell’umore sempre positivo con tendenza al sorriso e facilità al riso, talvolta con frequenti scoppi di risate.

Da un punto di vista clinico è evidente che il difetto genico interessa prevalentemente il sistema nervoso con microcefalia, disabilità intellettiva, crisi convulsive, disabilità evolutiva, deficit del linguaggio fino ad afemia, atassia del passo, instabilità, difficoltà di equilibrio, movimenti tremuli. Si è già detto dell’apparente caratteristica di personalità, definita in UK e USA happy demeanor (lett.: contegno felice), si aggiunge che mostrano un grande interesse per l’acqua.

Il viso appare lievemente dismorfico con bocca larga, pliche epicantiche bilaterali, telecanto, mani con palme lisce e dermatoglifi anomali, pollici grossi particolarmente alla prima falange e dita, in generale, un po’ deformate a cono.

La sindrome di Angelman è causata dal difetto di espressione del gene UBE3A localizzato sul cromosoma 15 nella regione 15q11-q13, parte della via dell’ubiquitina; infatti UBE3A codifica una ubiquitina ligasi i cui target di ubiquitinazione sono MAPK1, PMRT5, CDK1, CDK4, β-catenina, e altri da confermare.

Rimandando alle trattazioni specialistiche per le peculiarità genetiche e, in particolare, per gli effetti dell’imprinting cromosomico scoperto proprio studiando la genetica della sindrome di Angelman, si vuole qui sottolineare che, se si eccettua la terapia dell’epilessia secondaria, quando presente, e i trattamenti logopedici, psicomotori e fisioterapici per migliorare prestazioni, sviluppo e parametri fisiologici, non esiste ad oggi una vera terapia per questa malattia genetica e, dunque, il proseguire delle ricerche appare quanto mai necessario.

Elizabeth L. Berg e colleghi coordinati da Jill Silverman, analizzando i metodi di studio della ricerca di base su questo disturbo, hanno indagato una misura d’esito preclinica in ratti maschi e femmine caratterizzati dalle anomalie della comunicazione della sindrome di Angelman e di altri disturbi neuroevolutivi in cui la comunicazione è atipica e/o la mancanza di espressione vocale è un elemento centrale. Conducendo questa analisi, hanno scoperto, e così documentato per la prima volta, in ratti modello della sindrome di Angelman Ube3a^mat-/pat+ un eccesso di emissioni ultrasoniche alla frequenza di 50 kHz, equivalenti alle risate umane.

(Berg E. L., et al., Excessive laughter-like vocalizations, microcephaly, and translational outcomes in the Ube3a deletion rat model of Angelman Syndrome. Journal of Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1523/JNEUROSCI.0925-21.2021, 2021).

La provenienza degli autori è la seguente: MIND Institute and Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of California Davis School of Medicine, Sacramento (USA); Department of Neurology, Center for Neuroscience, University of California Davis, Davis, California (USA); Behavioral Neuroscience, Experimental and Biological Psychology, Faculty of Psychology, Philipps-University Marburg, Marburg (Germania); Mouse Imaging Centre, The Hospital for Sick Children, Toronto (Canada); KU Leuven Brain Institute, Leuven (Belgio).

Silverman, Berg e dieci altri colleghi hanno ravvisato nel modello di ratto, da loro preferito a quelli di topo, vari aspetti suggestivi di equivalenza con i caratteri psichici e comunicativi delle persone affette dalla sindrome, e suppongono che, nel paradigma neurofunzionale del cervello dei roditori, le attività rilevate corrispondano ad un elevato livello di affetti positivi, un’indole facilmente eccitabile all’allegria e un temperamento giocoso. Se a nostro avviso questa rappresentazione umanomorfa è un po’ forzata, dobbiamo però convenire sulla plausibilità dell’accostamento, se non altro come antecedente filogenetico di questi tratti psichici umani.

Il modello di ratto Ube3a^mat-/pat+ utilizzato nello studio è stato sviluppato molto recentemente, ed è stato specificamente analizzato dai ricercatori allo scopo di reperire eventuali parametri non banali da modificare con trattamenti sperimentali per ottenere effetti sul sistema nervoso centrale tali da compensare i deficit della sindrome di Angelman. In altri termini, lo scopo principale dello studio era definire gli elementi target di un modello ottimale per la ricerca terapeutica volta al fine di trovare finalmente farmaci in grado di modificare in modo sostanziale l’assetto funzionale derivato dalla fisiopatologia neuroevolutiva causata dal difetto genetico.

Gli autori affermano che la loro osservazione dimostra che il ratto è realmente un modello forte della sindrome, che offre vari vantaggi rispetto ai modelli di topo, in quanto presenta numerosi fenotipi rilevanti, tra i quali emergono i tre seguenti: 1) ridotto potenziamento a lungo termine (LTP) nell’ippocampo; 2) anomalie volumetriche in varie regioni cerebrali; 3) sovrabbondanti vocalizzazioni simili alle risate umane.

Queste espressioni fenotipiche possono essere riconosciute e distinte con precisione, non come accade con i tratti dei topi modello della sindrome di Angelman, nei quali le abilità motorie per i quali sono svantaggiati e i caratteri fenotipici di fondo legati al ceppo murino, compromettono spesso la misura esatta della prestazione e delle sue variazioni.

I ricercatori rilevano che i ratti del modello sperimentale Ube3a^mat-/pat+, in linea con lo stile comportamentale dei bambini affetti dalla sindrome, presentano alterate interazioni sociali, in particolare con un nuovo partner, fanno poi registrare specifiche anomalie del passo, ridotte abilità cognitive, riduzione del volume cerebrale complessivo – equivalente alla microcefalia dei bambini affetti – e deficit di LTP.

In conclusione, il modello Ube3a^mat-/pat+, considerata anche la tendenza a scoppi di equivalenti di risate scoperta dagli autori, sembra costituire un reale progresso per la ricerca sulla sindrome di Angelman, sia per le misure dei parametri nel corso della sperimentazione in rapporto ai controlli, sia per la probabilità elevata di corrispondenza dei dati sperimentali preclinici con quelli ottenibili in una futura sperimentazione clinica di nuove terapie.

L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Giovanni Rossi

BM&L-16 ottobre 2021

www.brainmindlife.org

________________________________________________________________________________

La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.